Een 3D immunofluorescentiebeeld van melanoomcellen (magenta) geïnfecteerd met bacteriën (turkoois); celkernen zijn blauw
A 3D immunofluorescent image of melanoma cells (magenta) infected with bacteria (turquoise); cell nuclei are blue
(photo credit: WEIZMANN INSTITUTE OF SCIENCE)

Nederlands + English

Een nieuw onderzoek, uitgevoerd aan de Tel Aviv University (TAU) en het Sheba Medical Center in Tel Hashomer, onthult hoe melanoomkankercellen hun naaste omgeving beïnvloeden om in hun behoeften te voorzien door nieuwe lymfevaten te vormen in de dermis (binnenste laag van de huid) om dieper te gaan en zich door het lichaam te verspreiden. 

Red. Israëlcnn. De Dermis of lederhuid. Onder de opperhuid ligt een dikkere huidlaag, de lederhuid. Daarin zitten: haarzakjes met haren en talgklieren

De onderzoekers, die het een “doorbraak” noemen, geloven dat hun ontdekking kan bijdragen aan de exploitatie van een vaccin tegen de dodelijke kanker.

Het onderzoek werd geleid door Prof. Carmit Levy van TAU’s Faculteit Geneeskunde en Prof. Shoshana Greenberger van Sheba. De resultaten, die werden gefinancierd door het Israel Cancer Research Fund, verschenen onder de titel “Primary melanoma miRNAs trafficking induce lymphangiogenesis” in Nature’s Journal of Investigative Dermatology.

Melanoom, de dodelijkste van alle huidtumoren, begint met de ongecontroleerde deling van melanocytencellen in de opperhuid – de bovenste laag van de huid. In het tweede stadium dringen de kankercellen de lederhuid binnen en verspreiden zich via het lymfe- en bloedstelsel.

In eerdere onderzoeken werd een dramatische toename waargenomen in de dichtheid van lymfevaten in de huid rond het melanoom – een mechanisme dat onderzoekers tot nu toe niet begrepen.

Artsen van het Shaare Zedek Medisch Centrum voeren een huidkankerbehandeling uit (credit: SHAARE ZEDEK MEDICAL CENTER)

“Onze belangrijkste onderzoeksvraag was hoe melanoom de vorming van lymfevaten beïnvloedt, waardoor het vervolgens uitzaait,” legde Greenberger uit. “We toonden voor het eerst aan dat in het eerste stadium, in de opperhuid, melanoomcellen extracellulaire blaasjes afscheiden die melanosomen worden genoemd.

Niet alle melanomen zijn gevaarlijk

Toen ze dit onderzochten in menselijke melanomen van het pathologisch instituut, toonden ze aan dat melanosomen lymfevaten kunnen binnendringen en onderzochten ze vervolgens hun gedrag in de omgeving van werkelijke lymfevaatcellen.

Ze ontdekten dat ook hier de melanosomen de cellen binnendringen en ze een signaal geven om te repliceren en te migreren. Met andere woorden, het primaire melanoom scheidt extracellulaire blaasjes af die de lymfevaten binnendringen en de vorming van meer lymfevaten in de buurt van de tumor stimuleren, waardoor het melanoom kan uitgroeien tot het dodelijke stadium van metastase.

Levy voegde eraan toe dat “melanoomcellen de melanosomen afscheiden voordat de kankercellen de lederhuidlaag van de huid bereiken. Deze blaasjes veranderen de omgeving van de lederhuid ten gunste van kankercellen, zodat melanoomcellen verantwoordelijk zijn voor het verrijken van de lederhuid met lymfevaten en het voorbereiden van het substraat voor hun eigen metastase.”

De onderzoekers zijn bezig met verschillende vervolgstudies waaruit al blijkt dat de melanosomen niet stoppen bij de lymfecellen, want ze hebben ook invloed op het immuunsysteem.” 

Aangezien melanoom niet gevaarlijk is in het premetastatische stadium, zou het begrijpen van het mechanisme waarmee de uitzaaiingen zich verspreiden via het lymfe- en bloedsysteem kunnen bijdragen aan de exploitatie van een vaccin tegen deze dodelijke kanker, aldus de onderzoekers.

“Melanoom dat op de huid blijft zitten is niet gevaarlijk,” concludeerde Greenberger, “dus de meest veelbelovende richting voor het bestrijden van melanoom is immunotherapie – het ontwikkelen van een vaccin dat het immuunsysteem aanzet om de melanosomen te bestrijden en specifiek om de lymfatische endotheelcellen aan te vallen die al zijn binnengedrongen door de melanosomen. Als we de mechanismen kunnen stoppen die uitzaaiingen in lymfeklieren genereren, kunnen we ook de verspreiding van de ziekte stoppen.”

*********************************************

ENGLISH

A new study conducted at Tel Aviv University (TAU) and the Sheba Medical Center at Tel Hashomer reveals how melanoma cancer cells affect their close environment to support their needs by forming new lymph vessels in the dermis (inner layer of the skin) to go deeper and spread through the body.

Red. Israelcnn. The dermis. Below the epidermis lies a thicker layer of skin, the dermis. In it are: hair follicles with hairs. sebaceous glands

The researchers, who call it a “breakthrough,” believe that their discovery could contribute to the development of a vaccine against the deadly cancer.

The study was led by Prof. Carmit Levy of TAU’s Faculty of Medicine and Prof. Shoshana Greenberger from Sheba. Funded by the Israel Cancer Research Fund, its results appeared under the title “Primary melanoma miRNAs trafficking induce lymphangiogenesis” in Nature’s Journal of Investigative Dermatology.

Melanoma, the deadliest of all skin tumors, starts with the uncontrolled division of melanocyte cells in the epidermis – the top layer of the skin. In the second stage. the cancer cells penetrate the dermis and metastasize through the lymphatic and blood systems.

In previous studies. a dramatic increase was observed in the density of lymph vessels in the skin around the melanoma – a mechanism that has not been understood by researchers until now.

Shaare Zedek Medical Center doctors performing a skin cancer treatment procedure (credit: SHAARE ZEDEK MEDICAL CENTER)

“Our main research question was how melanoma impacts the formation of lymph vessels, through which it then metastasizes,” Greenberger explained. “We demonstrated for the first time that in the first stage, in the epidermis, melanoma cells secrete extracellular vesicles called melanosomes.

Not all melanomas are dangerous

Examining this in human melanomas from the pathology institute, they showed that melanosomes can penetrate lymph vessels and then examined their behavior in the environment of actual lymph vessel cells.

They found that here too, the melanosomes penetrate the cells and give them a signal to replicate and migrate. In other words, the primary melanoma secretes extracellular vesicles that penetrate lymph vessels and encourage the formation of more lymph vessels near the tumor, enabling the melanoma to advance to the lethal stage of metastasis.

Levy added that “melanoma cells secrete the melanosomes before cancer cells reach the dermis layer of the skin. These vesicles modify the dermis environment to favor cancer cells, so melanoma cells are responsible for enriching the dermis with lymph vessels and preparing the substrate for their own metastasis.”

The researchers are conducting several continuing studies that already show that the melanosomes don’t stop at the lymph cells, as they also impact the immune system.”

Since melanoma is not dangerous at the premetastatic stage, understanding the mechanism by which the metastases spread via the lymphatic and blood systems could contribute to the development of a vaccine against this deadly cancer, they said.

“Melanoma that remains on the skin is not dangerous,” Greenberger concluded, “so the most promising direction for fighting melanoma is immunotherapy – developing a vaccine that will arouse the immune system to combat the melanosomes and specifically to attack the lymphatic endothelial cells already invaded by the melanosomes. If we can stop the mechanisms that generate metastases in lymph nodes, we can also stop the disease from spreading.”