08 juni 2020

2020-06-08-11.40: Een nieuwe aanpak voor voor het overwinnen van Melanoom resistentie tegen antikankermedicijnen - New Approach for Overcoming Melanoma’s Resistance to Anti-Cancer Drugs

Inspectie op melanoom (Shutterstock) - Inspecting for melanoma (Shutterstock)

Nederlands - English

NEDERLANDS:

Israëlische onderzoekers stellen een nieuwe aanpak voor voor het overwinnen van Melanoom resistentie tegen antikankermedicijnen

Door: Breaking News Israel

Het is aangenaam om te zonnen, maar melanoom - de dodelijkste vorm van huidkanker die wordt veroorzaakt door onbeschermde blootstelling aan de zon - doodt elk uur een persoon. Alleen al in de VS wordt verwacht dat dit jaar ongeveer 6.850 mensen zullen sterven aan de ziekte, waarvan de meeste mannen. 

Zelfs deze dagen, wanneer we allemaal de open ruimte missen, is het erg belangrijk om je huid en gezondheid te beschermen en de slimme regels van de zon te handhaven - schaduw, hoed, zonnebril, kleding, veilige uren, zonnebrandcrème, veel water drinken en - het belangrijkste - je huid beschermen, vooral tijdens de uren met de hoogste stralingsintensiteit tussen 10 uur 's ochtends en 16 uur 's middags.

Melanoom biedt vaak een snelle weerstand tegen moleculaire antikankertherapieën. Hoewel er de laatste jaren vooruitgang is geboekt in gerichte en immunotherapeutische melanoombehandelingen, lukt het een aanzienlijk percentage van de patiënten er niet in te reageren of weerstand te ontwikkelen tegen dergelijke therapieën. 

Onderzoekers van het Technion-Israel Institute of Technology in Haifa hebben nu een nieuwe aanpak voorgesteld om de resistentie van melanoom tegen kanker te overwinnen. Nu, in een ontdekking die in de toekomst zou kunnen helpen deze grote klinische uitdaging aan te pakken, hebben de Israëlische onderzoekers twee eiwitten ontdekt die samen een belangrijke rol spelen bij medicijnresistente melanoom.

Het onderzoek, zojuist gepubliceerd in het Journal of Investigative Dermatology, werd geleid door Prof. Amir Orian (hoofd van het lab voor de studie van genetische netwerken aan de Faculteit Geneeskunde en een lid van het Technion's Integrated Cancer Research Center van de Technion's Rapaport Faculty of Medicine) en Dr. Emily Avitan-Hersh (docent aan de faculteit geneeskunde van de Technion en adjunct-directeur van de afdeling dermatologie en lid van het Rambam Clinical Research Institute van het Rambam Medical Center), in samenwerking met Prof. Ze'ev A. Ronai van het Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in Californië.

In veel gevallen is het melanoom het gevolg van een mutatie in een enzym dat BRAF heet. Deze mutatie bevordert de ongecontroleerde celdeling en voorkomt de natuurlijke celdood, wat resulteert in de ontwikkeling van kanker/melanoom tumoren. Enkele jaren geleden zijn er nieuwe medicijnen beschikbaar gekomen die BRAF remmen; deze staan momenteel voorop bij de behandeling van de ziekte, maar helaas ontwikkelen melanoomcellen een snelle resistentie tegen dezelfde medicijnen, waardoor hun effectiviteit en de overlevingskansen van de patiënten afnemen.

Een "kenmerkende" observatie bij melanoomtumoren van de patiënten die resistentie vertonen tegen de behandeling zijn "gestabiliseerde oncoproteïnen". Oncoproteïnen zijn meestal kortdurende kankerverwekkende eiwitten die het vermogen hebben om gezonde cellen om te zetten in kankercellen. Bij dergelijke melanoomtumoren stabiliseren ze zich abnormaal, waardoor hun niveau en pro-kankeractiviteit toenemen. In eerdere experimenten van Orian's groep werden de oncoproteïnen beschermd tegen hun natuurlijke eiwitafbraakproces door een eiwit genaamd RNF4. 

Het team merkte op dat hoge RNF4 niveaus in melanoomtumoren correleren met een slechte prognose en behandelingsresistentie. Meer in het bijzonder vonden ze dat de tumorigene eigenschappen (tumorgroei, -vorming en therapieresistentie) van RNF4 in melanoom een ander eiwit vereist - de translatie initiatiefactor, eIF2α. RNF4 bindt zich aan eIF2α en stabiliseert het, waardoor het p-eIF2α-niveau toeneemt. Op zijn beurt is p-eIF2α nodig voor RNF4-activiteiten, inclusief de ontwikkeling van resistentie, waardoor een verwoestende positieve-feedback-loop ontstaat. 

De studie omspant het hele spectrum tussen basisonderzoek en klinieken, van celcultuur tot xenograften in modelmuizen tot melanoompatiënten. De bevindingen toonden aan dat verhoogde niveaus van RNF4 kenmerkend zijn voor ongeveer 40% van de tumoren van melanoma-patiënten.

De opheldering van de RNF4 pathway in melanoom en de afhankelijkheid van eIF2α heeft de potentie om artsen in staat te stellen te voorspellen hoe het melanoom van een patiënt zal reageren op gerichte therapieën, waardoor artsen beter gepersonaliseerde behandelingen voor individuele patiënten kunnen uitvoeren. De bevindingen bieden ook een kans voor onderzoekers om een nieuwe farmacologische behandeling te vinden om deze weg selectief te blokkeren, waardoor dergelijke behandelingsresistente melanoomtumoren effectief worden vernietigd. 

Vandaag de dag is 92% van alle melanoompatiënten in Israël in een vroeg stadium gediagnosticeerd, wat hun overlevingskansen verbetert. In de jaren negentig van de vorige eeuw stond Israël op de derde plaats in de wereld, na Australië en Nieuw-Zeeland, wat betreft het jaarlijkse aantal nieuwe kwaadaardige melanoompatiënten. Dankzij de krachtige activiteiten van de Israëlische Kankerassociatie is er een dramatische verandering ten goede opgetreden: Israël staat slechts op de 27e plaats van de 30 landen met de hoogste cijfers ter wereld.

 

*******************
ENGLISH:

Israeli Researchers Suggest New Approach for Overcoming Melanoma’s Resistance to Anti-Cancer Drugs

By: Breaking News Israel

It’s pleasant to sunbathe, but melanoma – the deadliest form of skin cancer that is caused by unprotected exposure to the sun – kills one person every hour. In the US alone, about 6,850 people are expected to die from the disease this year, most of them men. 

Even these days, when we all miss the open space, it is very important to protect your skin and health and maintain the smart rules of the sun – shade, hat, sunglasses, clothing, safe hours, sunscreen, drinking a lot of water and – most importantly – protecting your skin, especially during the hours of the highest radiation intensity between 10 am and 4 pm.

Melanoma often presents a rapid resistance to molecular anti-cancer therapies. Although there have been advances in targeted and immunotherapy melanoma treatments in recent years, a substantial percentage patient fails to respond or develop resistance to such therapies. 

Now, researchers at the Technion-Israel Institute of Technology in Haifa have suggested a new approach to overcoming anticancer-drug resistance in melanoma. Now, in a discovery that could in the future help address this major clinical challenge, the Israeli researchers have uncovered two proteins that play together a major role in drug resistant melanoma.

The research, just published in the Journal of Investigative Dermatology, was headed by Prof. Amir Orian (head of the lab for the study of genetic networks at the Faculty of Medicine and a member of the Technion’s Integrated Cancer Research Center of the Technion’s Rapaport Faculty of Medicine) and Dr. Emily Avitan-Hersh (a lecturer in the Technion’s Faculty of Medicine and deputy director of the dermatology department and a member of the Rambam Clinical Research Institute at Rambam Medical Center), in collaboration with Prof. Ze’ev A. Ronai of the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in California.

In many cases, melanoma results from a mutation in an enzyme called BRAF. This mutation promotes uncontrolled cell division and prevents natural cell death, resulting in the development of cancer/melanoma tumors. Several years ago, new drugs became available that inhibit BRAF; they are currently at the forefront of treating the disease, but unfortunately, melanoma cells develop rapid resistance to the same drugs, thus reducing their effectiveness and patients’ survival rates.

A “hallmark” observation in melanoma tumors from the patients that exhibit treatment resistance are “stabilized oncoproteins.” Oncoproteins are usually short-lived cancer-causing proteins that have the ability to turn healthy cells into cancerous cells. In such melanoma tumors, they abnormally stabilize, thereby increasing their levels and pro-cancer activity. In previous experiments by Orian’s group, the oncoproteins were found to be protected against their natural protein degradation process by a protein called RNF4. 

The team noted that high RNF4 levels in melanoma tumors correlate with poor prognosis and treatment resistance. Even more notably, they found that the tumorigenic properties (tumor growth, formation, and therapy resistance) of RNF4 in melanoma demands another protein – the translation initiation factor, eIF2α. RNF4 binds to eIF2α and stabilized it, increasing p-eIF2α levels, in turn, p-eIF2α is required for RNF4 activities including the development of resistance, creating a devastating positive-feedback loop. 

The study spans the entire spectrum between basic research and clinics, from cell culture to xenografts in model mice to melanoma patients. The findings showed that increased levels of RNF4 characterize about 40% of melanoma patient tumors.

The elucidation of the RNF4 pathway in melanoma and its dependency on eIF2α has the potential to enable doctors to predict how a patients’ melanoma will response to targeted therapies, allowing doctors to better personalized treatments for individual patients. The findings also present an opportunity for researchers to find a new pharmacological treatment to selectively block this pathway, effectively destroying such treatment resistant melanoma tumors. 

Today, 92% of all melanoma patients in Israel have been diagnosed with early disease, which improves their chances of survival. In the 1990s, Israel was ranked third in the world after Australia and New Zealand in the annual number of new malignant melanoma patients. Thanks to the Israel Cancer Association’s vigorous activities, a dramatic change for the better has occurred, with Israel ranked only 27th out of the 30 countries with the highest rates in the world.