25 februari 2021

2021-02-25: Een biologische therapie blijkt een geschikt alternatief voor antibiotica te zijn - A biological therapy appears to be a suitable alternative to antibiotics

Foto's van Dr.Natalia Freund (Universiteit van Tel Aviv)

Voor de allereerste keer is een biologische therapie ontwikkeld aan de universiteit van tel aviv, dat een geschikt alternatief voor antibiotica is gebleken

Door Israel365 News - JUDY SIEGEL-ITZKOVICH

 “Kom, laten wij er verstandig tegen optreden, anders zal het talrijk worden en, mocht het zijn dat er een oorlog uitbreekt, dan zal het zich ook bij onze vijanden aansluiten, tegen ons strijden en uit het land wegtrekken" Exodus 1:10 (HSV )

Veel mensen weten dat het eerste antibioticum, penicilline, in 1928 werd ontdekt door de Britse bacterioloog prof. Alexander Fleming, toen hij bij een open raam een onbedekt Petri schaaltje vond dat besmet was met schimmel en dat de bacteriën dichtbij de schimmel aan het afsterven waren. Hij isoleerde de schimmel en identificeerde het als het geslacht Penicillium, dat volgens hem effectief was tegen veel bacteriële infecties.  

 Maar sindsdien hebben veel bacteriën resistentie ontwikkeld tegen een lange reeks nieuwe antibiotica, waardoor ze minder effectief of zelfs nauwelijks bruikbaar zijn bij het bestrijden van infectieziekten. Dit betekent nieuwe uitdagingen voor het beschermen van het lichaam tegen microben in het post-antibiotische tijdperk.

Antibiotica zijn chemische middelen die zijn ontworpen om specifieke cellen, zoals micro-organismen, te blokkeren en te vernietigen. Antibiotica hebben de afgelopen eeuw gediend als de belangrijkste behandeling tegen ziektekiemen, omdat ze zowel efficiënt als goedkoop zijn. 

 Maar aangezien sommige biologische mechanismen zowel het menselijk organisme als het micro-organisme bedient, is het scala aan antibiotica dat veilig kan worden gebruikt zonder de patiënt te schaden, beperkt. Celwandcomponenten van veel microbenstammen zijn bijvoorbeeld vergelijkbaar met menselijke cellen; daarom kan elke schade aan de celwanden van microben leiden tot uitgebreide schade aan lichaamssystemen. 

 Nu, in een baanbrekende ontdekking, hebben onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv (TAU) een biologische vervanging ontwikkeld voor de behandeling van tuberculose (tbc), die in de toekomst zou kunnen dienen als alternatief voor de traditionele 'chemische' antibioticatherapie.

Deze baanbrekende studie, uitgevoerd in samenwerking met twee laboratoria uit de VS en China, is zojuist gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications onder de titel "Menselijke antilichamen gericht tegen een eiwit dat Mycobacterium transporteert, biedt bescherming tegen tuberculose." 

Foto's van Dr. Natalia Freund met team (Universiteit van Tel Aviv)

Antilichamen zijn eiwitten die van nature worden geproduceerd door onze immuunrespons na infectie of na een vaccin. Ze hebben veel voordelen zoals specificiteit, stabiliteit en veiligheid. Om deze redenen worden antilichamen tegenwoordig op grote schaal gebruikt in de kliniek voor de behandeling van kanker, auto-immuunziekten. 

Dr. Natalia Freund en promovendus Avia Waston van de Sackler Medical Faculty van TAU zijn erin geslaagd monoklonale antilichamen te isoleren, die worden gemaakt door  een unieke  witte bloedcel te klonen . Alle op deze manier verkregen antilichamen zijn terug te voeren op een unieke stamcel.

De monoklonale antilichamen werden geïsoleerd uit een patiënt die actieve tbc had ontwikkeld maar sindsdien was hersteld. Zij belemmerden de groei van tbc-kiemen bij laboratoriummuizen. Het is de eerste keer in de geschiedenis dat onderzoekers erin geslaagd zijn een "biologisch antibioticum" te ontwikkelen en aan te tonen dat menselijke monoklonale antilichamen kunnen dienen als vervanging voor de traditionele chemische antibiotica en muizen kunnen beschermen tegen pathogene bacteriële besmetting. 

"Vooruitgang in de moleculaire geneeskunde stelt ons in staat om nieuwe hulpmiddelen te ontwikkelen om microben te vernietigen, wat ook het probleem van medicijnresistente ziektekiemen kan oplossen", verklaarde Freund, die met haar laboratoriumteam verschillende jaren heeft gezocht naar een biologisch alternatief voor bekende antibiotica. 

Het onderzoeksteam koos tbc, veroorzaakt door infectie van de bacillen mycobacterium tuberculosis , als testmodel en slaagde erin een effectieve behandeling te bedenken op basis van antibacteriële antilichamen die zich van nature tijdens de infectie ontwikkelden. Een andere reden voor de keuze voor tuberculose is dat hoewel het vaccin tegen tuberculose een eeuw geleden is ontwikkeld en gebaseerd is op de verzwakte bacillus bovis (BCG) -stam, het niet effectief is bij volwassenen en infectie niet voorkomt.

Bovendien hebben zich de laatste jaren steeds meer ziektevarianten ontwikkeld die resistent zijn tegen de enige behandeling die momenteel beschikbaar is: behandeling met antibiotica. Omdat tbc-ziektekiemen zeer besmettelijk zijn, in de lucht worden overgedragen en schadelijk voor de longen zijn, is de verspreiding van resistente tuberculosestammen die de moderne geneeskunde niet kan bestrijden een reëel gevaar. Tegenwoordig is ongeveer een kwart van de wereldbevolking besmet met tuberculose, waarbij het percentage geneesmiddelresistente stammen in sommige landen oploopt tot 40%. In Israël zijn er jaarlijks ongeveer 200 gevallen van actieve tuberculose. 

"Antibiotica zijn zeer effectief en kosteneffectief, en daarom zijn ze de laatste jaren ons enige wapen tegen bacteriële infectie", vervolgde Freund. Vanwege de groeiende bacteriële resistentie tegen bestaande medicijnen, staan artsen met lege handen bij het vinden van een geschikte behandeling voor hun patiënten. “Daarom zijn er dringend nieuwe manieren nodig om bacteriën te doden. Vooruitgang in de biologische geneeskunde heeft ons in staat gesteld om de ziektekiemen op nieuwe manieren te vernietigen die niet alleen op antibiotica zijn gebaseerd, en daarom een oplossing bieden voor de uitdaging van resistente bacteriën. Onze studie is een eerste proef of concept van het gebruik van monoklonale antilichamen (afgeleid van afzonderlijke cellen) als een effectieve therapie bij het bestrijden van bacteriële pathogenen, ”benadrukte ze.

Vanwege de grootte en complexiteit van de tbc-bacil, was de isolatie van monoklonale antilichamen ertegen buitengewoon uitdagend. Maar nu zijn de onderzoekers in het laboratorium van Freund erin geslaagd om een ‘fosfaatpomp-eiwit’ op de bacilcelwand te lokaliseren dat energie levert aan de bacterie en zeer specifiek en geconserveerd is voor alle tbc-stammen. 

De twee geïsoleerde soorten antilichamen blokkeren de werking van de pomp, remmen de groei van bacteriën en verlagen de bacteriële niveaus met 50% bij muizen in vergelijking met muizen die niet met antilichamen zijn behandeld. Bovendien bleken deze antilichamen actief te zijn tegen drie verschillende stammen van de tbc-bacil. Aangezien de antistoffen gericht zijn tegen de fosfaatpomp,  die alle stammen van deze bacil gemeen hebben, wordt verwacht dat het vaccin effectief zal zijn tegen vele andere stammen die niet zijn onderzocht, inclusief die welke resistent zijn tegen antibiotica.

Het team van Freund onderzoekt nu de mogelijkheid om de "biologische" vervanger voor antibiotica uit te breiden tot andere ziekten. "Het model dat in deze studie succesvol is gebleken, zal ons in staat stellen ons toekomstige werk uit te breiden met andere ziekten zoals longontsteking en stafylokokkeninfecties", concludeerde ze. 

 

 ************************
ENGLISH:

Photos of Dr. Natalia Freund (Tel Aviv University)

For the first time ever – a biological therapy developed at tel aviv university has proved a suitable alternative to antibiotics

By: Israel365 News - JUDY SIEGEL-ITZKOVICH 

 Let us deal shrewdly with them, so that they may not increase; otherwise in the event of war they may join our enemies in fighting against us and rise from the ground.” Exodus 1:10 (The Israel BibleTM)

Many people know that the first antibiotic, penicillin, was discovered in 1928 by British bacteriologist Prof. Alexander Fleming, when he found near an open window an uncovered Petri dish that had become contaminated with mold and that the bacteria near the mold were dying. He isolated the mold and identified it as Penicillium genus, which he found to be effective against many bacterial infections.  

But since then, many bacteria have developed resistance to a long series of new antibiotics, making them less effective or even hardly useful in fighting infectious diseases. This presents new challenges of how to defend the body from microbes in the post-antibiotic era.

Antibiotics are chemical agents designed to block and destroy specific cells such as microbial cells. For the last century, antibiotics have served as the main treatment against germs, being both efficient and cheap. 

But since some biological mechanisms are common to both human and microbial cells, the range of antibiotics that can safely be used without harming the patient is limited. For example, cell-wall components of many strains of microbes are common to human cells; therefore, any damage caused to the microbial cell walls can lead to extensive damage to body systems. 

Now, in a breakthrough discovery, Tel Aviv University (TAU) researchers have developed a biological replacement for the treatment of tuberculosis (TB), which in the future could serve as an alternative for the traditional “chemical” antibiotic therapy.

This groundbreaking study – carried out in collaboration with two additional laboratories from the US and China – has just been published in the prestigious scientific journal Nature Communications under the title “Human antibodies targeting a Mycobacterium transporter protein mediate protection against tuberculosis.” 

Photos of Dr. Natalia Freund with team (Tel Aviv University)

Antibodies are proteins that are produced naturally by our immune response following infection or a vaccine. They harbor many advantages such as specificity, stability and safety. For these reasons, antibodies are today in widespread use in the clinic for treatment of cancer, autoimmune diseases.

Dr, Natalia Freund and doctoral candidate Avia Waston at TAU’s Sackler Medical Faculty succeeded in isolating monoclonal antibodies, which ae made by cloning a unique white blood cell. All subsequent antibodies obtained in this way trace back to a unique parent cell.

The monoclonal antibodies were isolated from a patient who had developed active TB but had since recovered. They hindered the growth of TB germs in laboratory mice. Their achievement was the first time in history that researchers have managed to develop a “biological antibiotic” and demonstrate that human monoclonal antibodies can act as a substitute for the traditional chemical antibiotics and protect mice from pathogenic bacterial challenge.

“Advances in molecular medicine enable us to develop new tools to rout microbes, which can also solve the problem of drug-resistant germs,” declared Freund, who with her lab team have spent several years searching for a biological substitute for known antibiotics. 

The research team chose TB, which is caused by infection of the bacilli mycobacterium tuberculosis, as a test model and were successful in devising an effective treatment on the basis of anti-bacterial antibodies naturally developed during infection. Another reason for the choice of tuberculosis is, that although the vaccine against TB was developed a century ago and is based on the attenuated bacillus bovis (BCG) strain, it is not effective in adults and does not prevent infection.

In addition, in recent years, more and more varieties of disease have developed that are resistant to the only treatment that is currently available – treatment with antibiotics. Since TB germs are very infectious, transferred in the air and detrimental to the lungs, the spread of resistant strains of tuberculosis that modern medicine cannot combat is a real danger. Today, about one-quarter of the world’s population is infected by TB, with the rates of drug-resistant strains peaking to as high as 40% in some countries. In Israel, there are about 200 active tuberculosis cases annually.

“Antibiotics are highly efficacious and cost effective, and therefore for the last years have been our only weapon against bacterial infection,” continued Freund. Because of growing bacterial resistance to existing drugs, doctors have been left empty handed in finding an appropriate treatment for their patients. “Therefore, new ways to kill bacteria are urgently needed. Advances in biological medicine have enabled us to rout the germs in new ways that are not based solely on antibiotics, and therefore allow a solution to the challenge posed by resistant germs.  Our study is an initial proof of concept of employing monoclonal antibodies (derived from single cells) as an effective therapy in combating bacterial pathogens,” she stressed.

Due to the size and complexity of the TB bacillus, isolation of monoclonal antibodies to it have been extremely challenging. But now, the researchers in Freund’s lab have managed to pinpoint a phosphate pump protein on the bacillus cell wall that supplies energy to the bacterium and is highly specific and conserved to all TB strains. 

The two isolated types of antibodies block the action of the pump, inhibit the bacteria growth and reduced the bacterial levels by 50% in mice as compared with mice that were not treated with antibodies. In addition, these antibodies have been found to be active against three different strains of the TB bacillus. Since the antibodies are directed against the phosphorus pump – which is common to all strains of this bacillus – it is expected that the vaccine will be effective against many other strains that were not investigated, including those that are resistant to antibiotics.

Freund’s team are now investigating the possibility of extending the “biological” substitute for antibiotics to include other diseases. “The model that has proven successful in this study will enable us to extend our future work to include other diseases such as pneumonia and staphylococcus infections,” she concluded.